鉄代謝は肝臓病治療の要

三重大学、藤田尚己先生の「鉄代謝は肝臓病治療の要」という講演を拝聴しました。主にＣ型肝炎の鉄過剰と瀉血のお話でしたが、鉄代謝に関わるホルモンであるｈｅｐｃｉｄｉｎの意義がよくわかりました。
ｈｅｐｃｉｄｉｎは消化管からの鉄の吸収を抑える役目があり(下図）、鉄過剰になると血中濃度が上がるのですが、Ｃ型肝炎ではｆｅｒｒｉｔｉｎ値に比してｈｅｐｃｉｄｉｎの濃度が十分上昇していないことが分かりました。さらに、ｈｅｐｃｉｄｉｎの産生にはSmad4という細胞内シグナル伝達物質が必要ですが、その遺伝子レベルがC型肝炎患者の肝臓では低下していること、さらに、Smad4の働きを抑制するSmad6,7の遺伝子発現は逆に亢進していること、IFN治療でHCVが排除されるとｈｅｐｃｉｄｉｎの血中濃度（正確にはｈｅｐｃｉｄｉｎ/ferritin比）が正常に戻ることが分かりました。
以上の成績から、HCV自体が細胞内で遺伝子レベルでｈｅｐｃｉｄｉｎ産生に関わっており、そのことが鉄過剰に繋がっている可能性が説明されました。
実地臨床では、瀉血を開始するｆｅｒｒｉｔｉｎ値の絶対値はなく、50-60ng/mlであっても、瀉血で10ng/ml以下にするとALTが改善する症例もあることが紹介されていました。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　図はAdvances in Hematology ｖｏｌ．2010より引用

講演会「C型肝炎治療の進歩（名古屋市大 田中靖人先生）

7月5日に、講演会「C型肝炎治療の進歩-ガイドラインから個別化治療へ-（名古屋市大　田中靖人先生）を聞いてきました。

田中先生は、C型肝炎に対するペグインターフェロン＋リバビリン併用療法の宿主側の効果予測因子としてIL-28Bを発見された方です。
ちょうど1年前の肝臓学会誌に「座談会　C型肝炎ウイルス感染と宿主因子：特にIL28Bについて」が掲載されていますが、今回は秋にも保険適応が予想されている新規の抗ウイルス剤テラプレビルによる3剤併用療法を意識した講演内容になっていました。肝臓学会誌の内容は　http://www.jstage.jst.go.jp/article/kanzo/51/7/51_327/_article/-char/ja　から閲覧できます。

IL-28BはIFN-λファミリーで従来から肝炎の治療に使われていたIFN-αやβとは別の経路で抗ウイルス作用を発揮していること、水平感染における自然排除に関連していること、さらには肝臓だけでなく免疫細胞にも発現しており、両者がきちんと働かないとHCVが排除できない（これは移植例での抗ウイルス療法を行うときに重要になってきます）ことが分かってきました。

テラプレビルはHCVのプロテアーゼを阻害する薬で、従来のペグインターフェロン＋リバビリン併用療法に併用することで、1型、高ウイルス量の症例のウイルス消失率を50％から70％に高めることができます。一方で、治療効果が十分に得られない場合は薬剤耐性を起こす確率が高く、今後、臨床応用される他のプロテアーゼ阻害剤の効果を落とす可能性があります。

ここでIL-28Bとコア変異の両者の測定が効果予測因子として重要になって来ます。
IL-28Bがmajor homoであれば約90%の著効率になり、積極的な適応になります。
IL-28Bがminorの場合は、コアがwildの場合、62.5%の著効率であるのに対し、mutantの場合は14.3%と極端に著効率が落ちるので、IL-28Bがminorかつコアがmutantである場合は新規の抗ウイルス剤を待つか、IFN少量長期投与などで抗炎症療法を行うべきとの話でした。

肝炎治療における連携システム

東部肝の2日目の午後のワークショップで肝炎ウイルス検診と医療連携の問題が議論されましたが、山梨大学が紹介した慢性疾患診療支援システムは出色の出来でした。
http://www.manseisien.jp/system5.html

IDとパスワードを入れればどこからでもデータが参照できること、大学病院ではデータがそのまま支援システムに流し込まれること、IFNやリバビリンの体重あたりの投与量もリアルタイムにモニターでき、adherenceの維持に役に立つことなど、欲しいと思った機能はほとんど実現されていました。

こういうシステムが大学や地域を越えて広がって、ゆくゆくは全国レベルの患者診療システムに成長すればいいなと感じました。

発癌抑制のためにAFP<10を目指す（C型肝炎）

東部肝2日目のランチョンセミナーで武蔵野赤十字病院の朝比奈靖弘先生の「我が国の現状を考慮したC型肝炎の治療戦略」を聞きました。

その中で、IFN治療後のAFPの平均値で発ガン率が大きく異なることが報告されました。AFPが平均10未満で発ガン率が低く、10未満に保つのが望ましいとの発表でした。

IFN少量長期投与でもAFPの低下が観察されますが、今回の成績はIFN少量長期投与の治療適応、治療目標を設定する上で大変参考になりました。

C型肝炎の治療予測におけるIL-28遺伝子多型の意義（東部肝）

12月2日～3日、肝臓学会の東部会に参加してきました。2日目のパネルディスカッション「C型肝炎診療の現在・未来」の中で、治療効果予測因子としてIL-28の遺伝子多型が多数例の症例で検討されて発表されていました。

確かに今までのマーカーの中では最も予測的中率は高いのですが、10%前後の症例で予測とは異なる結果になっていることも明らかとなりました。進行例で、新規の薬剤を待てない症例については、まず投与を行ってみて反応があれば72週の長期投与を行うなどするのが現実的対応であるとのニュアンスでした。

ただ、IL-28 の治療予測も現行のペグリバ併用療法で的中率が高く、現在治験が進行中の新規のプロテアーゼ是阻害薬では、治療困難例でもSVRになっていることも報告されていました。

 

β-インターフェロン＋リバビリン併用療法が保険適応に

C型肝炎に対するβ-インターフェロンとリバビリンの併用療法が保険適応となりました。インターフェロンの投与方法は最初の4週を600万単位連日、その後は週3回となっています。

β型は鬱症状が出にくいインターフェロンであり、鬱症状が出やすい患者さんの治療の選択枝が広がりました。

副腎不全を合併したC型肝炎

肝炎ウイルスマーカーが陽性だと、それによる肝障害と思い込んで他の病気に気付くのが遅れることがあります。
今回は副腎不全の診断に苦慮した1例を紹介します。

症例は62歳、男性。食思不振で当院受診。肝障害およびHCV抗体陽性があり、当科紹介。強ミノCを投与するも肝障害の改善傾向に乏しく，全身倦怠感，食思不振は増強した。心身症を疑い，初診から3ヶ月目よりデプロメール開始するも無効。 初診後4ヶ月目の 血液検査で低Na血症（124 mEq/l）を認めたため，副腎不全を疑いホルモンを測定したところコーチゾールS 1.1μg/dl，17-KS「 0.3mg/day, 17-OHCS 0.8mg/dayと副腎不全であった。さらにTSH 0.30 μU/ml, free-T4 0.38 ng/dl, free-T3 1.7 ng/dlと甲状腺機能低下症も合併していた。MRIで下垂体に嚢胞あり，これによる圧排で副腎および甲状腺刺激ホルモンの分泌が低下した機能低下症と考えられた。
ステロイド補充（ソルコーテフ100mg→コートリル10mg２錠）＋甲状腺ホルモン内服で、症状および肝機能は著明に改善した。

C型肝炎の新情報(JDDW2007)

JDDW2007 KobeでC型肝炎について勉強してきました。

C型肝炎では12週までにHCV-RNAが消失するearly virologic response (EVR) 例ではPEGインターフェロン+リバビリン48週投与の有効性が高いこと、EVR達成が難しい条件として、高齢女性、初期投与量不足が挙げられ、投与期間の延長(72週）が有効であることが以前から指摘されていましたが、本学会で多施設の多くの症例に基づくデータからほぼ確認されました。

さらにreal time PCRによるHCV-RNA定量の出現で、IFN治療中のより詳細なウイルス変動を観察することが可能となることが紹介されました。

本法は現在使用されているアンプリコア法の定性よりも少ない量のウイルスを測定することが可能な一方で、高ウイルス量でも定量性があること、genotypeでウイルス量が左右されない利点もあり、本法が保険適応になれば肝炎診療、特にIFN治療は劇的に変化するものと思われます。

C型肝炎に対するペグインターフェロン+リバビリン併用療法の実際

2007年6月21日に倉敷で開かれた川崎医大肝胆膵内科、久保木眞先生のペグインターフェロン+リバビリン併用療法の講演会を聞いてきました。

お一人で1000例以上のIFN治療経験がある先生だけに、日本の大家と呼ばれる先生の講演でも聞かれないような細かなノウハウを聞くことができました。

困った副作用
・皮疹：抗アレルギー剤やステロイド外用剤で辛抱しているとそのうちに軽快してくる症例も多い。困った場合は少量のステロイドの短期投与が有効。
・口内炎：一般的な口内炎の治療は無効なことが多く、プレドニン5mg4日程度の投与が有効なことがある。
・血小板減少：血小板容積(MPV)が増えてこない症例では骨髄での血小板産生が亢進していないので出血のリスクが高くなるのでIFNの減量が望ましい。

高齢者(65歳以上）
・ペグインターフェロンの量は1.2μg/kgで開始。体重が減少したら、その体重にあわせてIFNの量を10μg単位で減量
・リバビリンは10mg/kgで開始。100mg単位で調節。500mgの場合は600mg(3cap)と400mg(2cap)を隔日に投与することで平均500mg投与とする。

インターフェロン抗体（PEG-IFNα2aの成績）
・治験では4.1%の出現率。
・自験例ではIFN治療歴のない症例で3.8%、治療歴のある症例で20%であった。
・IFN抗体が出現した症例では他のα型製剤に対しても交叉反応があることが多く、β型での治療が必要になる。

Hepatitis C Japan Summit 2007に行ってきました

2007年5月12日に東京で開催されたHepatitis C Japan Summit 2007(シェリング・プラウ主催）に行ってきました。

日本におけるペグ・インターフェロン＋リバビリン併用療法の現状と問題点についてしっかりした議論がなされました。

印象に残った内容を以下に示します。

①高齢女性で効果が低下：高齢女性で持続的なウイルス消失(SVR)率が低下することが各施設から報告されました。原因についてははっきりしませんが、投与期間の延長やインターフェロンやリバビリンの減量を慎重に行うべきとの意見が出ました。

②治療開始12～24週でのウイルス陰性化例の扱いについて：この時期にウイルスが陰性化した症例は、開始後早期に陰性化した症例に比べて48週投与では効果不十分になる可能性が高いこと、72週投与を行った症例でSVR率が改善することが報告されました。

③インターフェロンおよびリバビリンの投与量について：インターフェロンの減量がSVR率に大きく影響することが報告されました。ペグ・インターフェロンは1.0μg/kg以上の投与が望ましく、投与量を減量した場合は予測される総投与量の80%以上は確保できるよう投与期間の延長などの工夫が必要との意見が出ました。

④患者さんへのアンケート：副作用の説明が十分できていない事例があることがわかりました。皮膚症状の説明が十分でない例が多いようです。一般向けには　http://www.c-kan.net/のページがありますが、皮膚症状の説明は簡単なようです。今後、詳しい説明ページを見つけたら、ブログでも紹介したいと思います。以下にアンケート内容の抜粋を載せておきます。

患者アンケート

投与前に不安に思うこと
  ①     副作用
  ②     治療効果
  ③     治療期間
　④     費用

途中でやめたいと思う理由
　①     副作用（全身倦怠感 31%、皮膚症状 23%、貧血 9%、脱毛 9%）
　②     治療期間
　③     費用

最もつらいと感じた時期
　開始0～2ヶ月　60%
　開始2～4ヶ月　31%
　開始4～6ヶ月　23%

3割の患者さんが治療開始前の副作用の説明が不十分と感じていた

　不十分と思われた副作用
　　①     皮膚症状（かゆみ、皮疹）　31%
　　②     頭痛、体重減少　　　　　　21%
　　③     消化器症状　　　　　　　　12%